İlaç tasarımında yapay sinir ağları potansiyelleri kullanılarak bağlanma/çözünme serbest enerjileri ve diğer fizikokimyasal özellikleri için hesaplama metotlarının geliştirilmesi

İlaç keşfi ve tasarımı, çeşitli hastalıklarla mücadele eden yeni tedavileri tanımlayarak sağlık alanında ilerlemenin önemli bir
rolünü oynamaktadır. Ancak, bu süreç biyolojik sistemlerin karmaşıklığı ve geleneksel laboratuvar yaklaşımlarının yüksek
maliyetleri nedeniyle zorluklarla doludur. Deneylere değerli bilgiler ve tahminler sunarak bu zorlukları hafifleten hesapsal
yöntemler, kimyasal kütüphanelerin hızlıca taranmasına, protein etkileşimlerine ve ilaç-hedef bağlanmasına olanak
tanıyarak ilaç keşfi sürecini hızlandırır. Hesapsal yöntemlerle ilaç tasarımında, aday molekülün hedeflenen biyomoleküle
bağlanma kuvvetinin doğru ve hızlı bir şekilde tahmin edilmesi en önemli sorunlardan bir tanesidir. Bağlanma veya çözünme
serbest enerji hesaplamaları mevcut klasik yöntemlerle tahmin etmek hesapsal doğruluk ve performans açısından oldukça
güçtür. Bu bağlamda, ilaç adayı küçük bir molekülün biyolojik makro molekülle olan etkileşimlerini anlamak ve ilacın
bağlanmasıyla birlikte mikro çevresindeki temel değişimleri tahmin etmek (çözünme ve bağlanma serbest enerji değişimi)
ya performansı yüksek, doğruluğu düşük moleküler mekanik (MM) düzeyde ya da doğruluğu yüksek, performansı düşük
şekilde kuantum mekanik (QM) seviyede modellenerek hesaplanabilmesini (simüle edilebilmesini) içermektedir. Son yıllarda
kimya alanında oldukça fazla uygulama alanı buymaya başlayan makine ögrenmesi ve yapay sinir ağları doğruluk-
performans boşluğunu doldurmada çığır açıcı alternatif bir yöntem olmaktadır.
Önerilen projede en güncel ve yenilikçi araştırma teknikleri olan yapay sinir ağları potansiyelleri (NNP) geliştirilerek, MM ve
mevcut ML potansiyellerdeki eksiklikleri giderilmesi serbest çözünme/bağlanma enerjisi ve diğer fizikokimyasal özelliklerin
hesaplanabilmesi hedeflenmektedir. Proje önerisiyle, ilk defa atomik yüklerin ve elektrostatik/van der Waals etkileşimlerinin
içerildiği, 10 ağır atoma kadar tüm nötral ve iyonların dikkate alındığı, aktif öğrenmeyle geniş bir molekül kütüphanesinin
kullanıldığı yeni nesil yapay sinir ağları potansiyellerinin (NNP) geliştirilecektir. Daha sonra bu potansiyellerden
faydalanarak, dinamik yük değişiminin hesaba katıldığı serbest çözünme/bağlanma enerjisi ve diğer fizikokimyasal özellikler
belirlenecektir.
Proje önerisi kapsamında ilk defa, yaklaşık dört milyon farklı bileşiğin içerildiği bir veri havuzu oluşturulacak, bu havuzdan
etkin şekilde çekilen milyonlarca yapı, wB97X-D3 DFT tek nokta enerji ve kısmi atomik yükler hesaplanarak veri seti
oluşturulacak, güncel ve yenilikçi makine öğrenmesi algoritmalarıyla yeni nesil NNP’ler inşa edilecektir. Geliştirilen bu yeni
nesil NNP’lerle, ilaç keşfinde kritik öneme sahip QM doğruluğunda geometri optimizasyonları, konformer analizi, titreşim
analizleri yüksek performansla elde edilebilecektir. Hesapsal ilaç tasarımında kritik öneme sahip çözünme ve bağlanma
serbest enerjileri, LIE, MMPBSA ve MMGBSA son-durum metotları modifiye edilerek en doğru ve yüksek performansla
hesaplanması mümkün hale gelecektir. Ayrıca bu proje önerisiyle birlikte, ilaç tasarımında önemli diğer fizikokimyasal
özellikler olan pKa ve log(P) değerleri NNP bazlı olarak kapsamlı olarak hesaplanacaktır.
Yürütücüsü olarak her aşamasında yer alacağım proje önerisinde, yeni nesil NNP’lerin geliştirilmesinde ve hesapsal
yöntemlerin uygulanacağı kodların üretilmesinde sahip olduğu bilgi ve deneyim ile University of Basel’den Dr. Omer
TAYFUROĞLU, yine simülasyonların yürütülmesinde ve analizlerinin gerçekleştirilmesinde sahip olduğu deneyim ile
Bahçeşehir Üniversitesi’nden Dr. Ismail EROL projede araştırmacı olarak destek vereceklerdir. Proje yürütücüsü,
araştırmacılar, iki (2) yüksek lisans öğrencisi ve bir (1) doktora öğrencisinden oluşacak araştırma ekibi, planlanan üç iş
paketi ve iş bölümü ile önerilen projenin üç yıl sonunda tamamlanması hedeflenmektedir.
Proje sonuçlarının yüksek etki faktörlü dergilerde bilimsel makaleler ve bildiriler olarak yayınlanması, projenin disiplinler
arası yapısı kapsamında genç araştırmacıların yetiştirilmesi ve lisansüstü tezlerin üretilmesi hedeflenmektedir. Önerilen
proje, 11. Kalkınma Planı kapsamında 24, 62, 355, 364 ve 416 maddelerinde biyoteknoloji alanında stratejik hedeflere katkı
sunması beklenmektedir. Ayrıca yine bu kalkınma planı kapsamında 85, 206, 278, 283, 355 maddelerinde yenilikçi dijital
teknolojiler alanında stratejik hedeflere katkı sunması beklenmektedir.